Vorinostat

Vorinostat es un inhibidor de histona-desacetilasas (HDACi) con potente actividad epigenética, utilizado en linfoma cutáneo de células T (CTCL) avanzado.
💡 Su acción modifica la expresión génica de células malignas T, induce apoptosis, frena proliferación y modula el microambiente inflamatorio tumoral.
Es una terapia oral, útil en pacientes refractarios a tratamientos tópicos, fototerapia o retinoides, especialmente en enfermedad tumoral o eritrodérmica.

🧾 Datos terapéuticos

Nombre comercial: Zolinza®
Denominación común internacional: vorinostat
Clase / diana: inhibidor de histona desacetilasas (HDAC classes I y II)
Presentación: cápsulas de 100 mg
Conservación: temperatura ambiente
Administración: vía oral
Visado hospitalario: sí (tratamiento oncológico)
Edad mínima: adultos

🎯 Indicaciones aprobadas (FDA / USA)

• Linfoma cutáneo de células T (CTCL) progresivo, persistente o recurrente, tras ≥2 líneas de tratamiento sistémico.

(No aprobado por EMA para CTCL, pero uso posible en programas especiales o acceso individual.)

🔵 Usos fuera de indicación (off-label, 2025)

Linfoma cutáneo de células T (estadios avanzados) – uso extendido en USA
Linfoma cutáneo agresivo CD30+ refractario
Linfomas T periféricos cutáneos seleccionados
Síndrome de Sézary no candidato a otras líneas
Micosis fungoide tumoral refractaria
Eritrodermia maligna refractaria
Linfomas T cutáneos con progresión tras bexaroteno
CTCL refractario a interferón-α
Combinación con fotoféresis extracorpórea en Sézary
CTCL con prurito maligno intenso
CTCL con compromiso ganglionar no candidato a quimioterapia

💡 Perla: su principal uso real es en CTCL refractario, especialmente en pacientes que agotaron retinoides, interferón, PUVA, fotoféresis o brentuximab.

🧬 Mecanismo de acción

• Inhibe HDAC I/II → hiperacetilación de histonas
• Reactiva genes supresores tumorales silenciados
• Inhibe la proliferación de células T malignas
• Induce apoptosis por vía mitocondrial
• Efectos antiangiogénicos y moduladores inmunitarios
• Potenciación del aclaramiento clonal maligno

💡 Diferencia clave: actúa en epigenética tumoral, no simplemente en citotoxicidad directa.

⏱️ Tiempo hasta respuesta

• Mejoría de placas/tumores: 4–8 semanas
• Respuesta parcial: 2–4 meses
• Prurito maligno: mejora en 1–4 semanas
• Máxima respuesta: 3–6 meses

💡 El prurito suele mejorar antes que las lesiones cutáneas.

💊 Posología y administración

Esquema estándar

• 400 mg VO una vez al día
Con agua, preferible con comida, ideal por la mañana.

Alternativas (si toxicidad)

• 300 mg/día
• 200 mg/día, o
• 400 mg/día 3–5 días/semana (pauta ajustada)

Consejos clínicos

• Hidratar adecuadamente (2 L/día)
• Profilaxis de trombosis si riesgo elevado
• Evitar dosis nocturna (riesgo mayor de intolerancia GI)

✔️ Si funciona / ❌ Si no funciona / ➕ Combinaciones útiles

✔️ Si funciona

• Mantener dosis óptima (muchos precisan 300 mg/día sostenidos).
• Revaluar cada 8–12 semanas.
• Combinar con fotoféresis o interferón si necesidad de potenciación.

❌ Si no funciona

• A los 3–4 meses sin respuesta → cambiar mecanismo terapéutico.
• Alternativas: bexaroteno, interferón-α, brentuximab, mogamulizumab.

➕ Combinaciones útiles

• Fotoféresis extracorpórea
• Interferón-α
• Bexaroteno en pauta escalonada
• Corticoides tópicos potentes para prurito/placas
• NB-UVB / PUVA si tolerancia adecuada

❌ Evitar combinación con quimioterapias altamente mielotóxicas.

⚠️ Efectos adversos

🙂 Frecuentes:
Fatiga
Náuseas, diarrea
Anorexia, disgeusia
Calambres musculares
Trombocitopenia leve
Alopecia mínima

🔶 Intermedios:
Deshidratación
Hiperglucemia
Anemia
Elevación de creatinina
Hepatotoxicidad leve (↑ ALT/AST)

🚨 Graves:
Trombosis venosa profunda
Embolia pulmonar
Pancreatitis
Trombocitopenia severa
Prolongación QT (raro)

🛠️ Manejo de efectos adversos

• Gastrointestinales: administrar con comida, fraccionar en 200 mg/12 h.
• Trombocitopenia: reducir dosis a 300 o 200 mg/día.
• Trombosis: suspender + anticoagulación; reevaluar reinicio.
• Pancreatitis o elevación severa de transaminasas: suspensión definitiva.
• Fatiga intensa: espaciar a 400 mg 5 días/semana.

💡 Mantener hidratación adecuada reduce toxicidad general de forma significativa.

⚙️ Farmacocinética

• Buena absorción oral
• Alta unión a proteínas
• Metabolismo hepático (UGT y β-oxidación)
• Vida media ~2 horas → administración diaria
• Eliminación: renal y fecal

🧪 Monitorización

Antes de iniciar:
Hemograma completo
Función hepática y renal
Glucemia
Amilasa/lipasa
ECG (si factores de riesgo)

Durante:
• Hemograma y bioquímica cada 2–4 semanas los primeros 3 meses
• Luego cada 6–8 semanas
• Vigilancia de signos de trombosis (alto riesgo)

💉 Vacunas y prevención

• Vacunas inactivadas → seguras
• Vacunas vivas → evitar
• Profilaxis trombótica si factores de riesgo elevados
• Fotoprotección estricta (pacientes con CTCL suelen fototraumatizarse con facilidad)

🤰 Embarazo y lactancia

• Contraindicado en embarazo
• Lactancia: suspender
• Necesaria anticoncepción eficaz

🎨 El arte de la Dermatofarmacología

Ventajas

• Mecanismo epigenético único
• Eficaz en CTCL refractario o avanzado
• Reduce prurito maligno rápidamente
• Vía oral cómoda
• Compatible con múltiples terapias sistémicas dermatológicas

Desventajas

• Toxicidad sistémica relevante (GI, hematológica, trombótica)
• Requiere monitorización estricta
• No disponible fuera de acceso hospitalario oncológico
• Inicio no inmediato (requiere semanas)

Síntomas objetivo

Placas tumorales
Lesiones infiltradas refractarias
Eritrodermia con clon maligno
Prurito maligno severo
CTCL avanzado con progresión pese a bexaroteno/interferón
Fenotipo tumoral o ganglionar no candidato a quimioterapia agresiva

🐚 Perlas clínicas

• Hidratación agresiva reduce náuseas y calambres, mejorando adherencia.
• El prurito maligno suele mejorar antes que las lesiones (marcador precoz de respuesta).
• Muy útil como puente hacia fotoféresis o mogamulizumab en casos seleccionados.
• El perfil epigenético abre una vía distinta cuando se agotan las terapias inmunológicas.
• Reducir de 400 mg a 300 mg mejora tolerancia sin gran pérdida de eficacia.
• Vigilar trombosis activamente: el riesgo aumenta en pacientes con CTCL por sí mismo.
• Si la LDH desciende a las 8–12 semanas → suele predecir mejor evolución.

📚 Bibliografía esencial

Duvic M et al. J Clin Oncol. 2007;25:3109–3115.
Piekarz RL et al. Blood. 2011;117:5827–5834.
Olsen EA et al. J Am Acad Dermatol. 2014;70:110–119.