EJE 7 – Innato / IL-1–IL-36–TNF / NF-κB–MAPK → Autoinflamación y dermatosis

EJE 7 – Innato / IL-1–IL-36–TNF / NF-κB–MAPK → Autoinflamación y dermatosis neutrofílicas 🔥

🧭 Introducción general

El Eje 7 representa la inflamación primaria sin linfocitos adaptativos: un estallido rápido, explosivo y doloroso, mediado por el sistema inmune innato.
Su núcleo es el inflamasoma, un complejo citosólico de vigilancia que detecta peligro, activa caspasa-1 y libera IL-1β e IL-18.
Cuando este mecanismo no se regula correctamente, la inflamación se vuelve autónoma y persistente, dando lugar a las llamadas dermatosis autoinflamatorias y a las dermatosis neutrofílicas.

El Eje 7 no recuerda, reacciona. No piensa, responde. Y cuando lo hace, toda la piel arde.

🧩 Fisiopatología narrativa

El eje se enciende cuando los sensores intracelulares (NLRP3, AIM2, NOD2) detectan lesión tisular, cristales, productos bacterianos o estrés oxidativo.
Estas señales activan el inflamasoma NLRP3, que recluta ASC y caspasa-1, generando grandes cantidades de IL-1β y IL-18.
Las citocinas viajan hacia el endotelio y los neutrófilos, desencadenando una respuesta inflamatoria inmediata a través de NF-κB y MAPK, sin participación de linfocitos T o B.

En la piel, IL-1β y IL-36 estimulan queratinocitos, mastocitos y macrófagos, que producen TNF-α, IL-8, CXCL1 y G-CSF, reclutando neutrófilos en masa.
Los neutrófilos liberan elastasa, mieloperoxidasa y NETs, amplificando el daño tisular.
Cuando la señal no se apaga —por mutaciones genéticas o inflamación persistente—, la piel desarrolla placas pustulosas, abscesos profundos o nódulos dolorosos.
La inflamación puede coexistir con fiebre, artralgias y elevación de PCR, configurando el fenotipo autoinflamatorio sistémico.

⚙️ Subejes principales

7.1 IL-1β → IL-1R1 / MyD88 / IRAK4 → NF-κB + MAPK
Activa neutrófilos y endotelio; induce fiebre y dolor.
🧬 Moléculas: NLRP3, ASC, CASP1, IL-18, TNF-α.
💊 Fármacos: Anakinra (IL-1Ra), Canakinumab (anti-IL-1β), Rilonacept (IL-1 trap).
🔥 La chispa que enciende la tormenta.

7.2 IL-36α/β/γ → IL-36R / NF-κB + MAPK
Cascada epidérmica de inflamación y pustulación.
🧬 Moléculas: IL-36R, IL-36Ra, TRAF6, S100A9.
💊 Fármaco: Spesolimab (anti-IL-36R) aprobado 2023 para pustulosis generalizada; Imsidolimab en desarrollo.
💥 El amplificador epidérmico del eje.

7.3 TNF-α → TNFR1/2 / RIPK1 / NF-κB
Amplifica la inflamación sistémica y vascular.
🧬 Moléculas: TNFR1, RELA, p65, ICAM-1.
💊 Fármacos: Infliximab, Adalimumab, Etanercept (según fenotipo).
🔥 El motor de la inflamación crónica persistente.

7.4 IL-18 → IL-18R → NF-κB
Refuerzo sistémico; colabora con IL-1β en la fiebre y el dolor.
💊 Fármacos experimentales: Tadekinig alfa (IL-18BP).

🧫 Células y mediadores implicados

Queratinocitos: IL-36α/β/γ, CXCL8, TNF-α.
Macrófagos: IL-1β, IL-18, caspasa-1, IL-6.
Neutrófilos: elastasa, NETs, mieloperoxidasa, G-CSF.
Endotelio: E-selectina, ICAM-1, permeabilidad vascular.
Mastocitos: IL-1, TNF, histamina, triptasa.

El resultado es un tejido cutáneo edematoso, caliente y doloroso, con predominio neutrofílico y ausencia de linfocitos específicos.

🩺 Enfermedades prototipo (Eje 7)

• Síndromes monogénicos autoinflamatorios:
  
  

  • PAPA (Pyogenic Arthritis, Pyoderma gangrenosum, Acne) → mutaciones PSTPIP1.
    
    

  • PASH / PAPASH: variantes con hidradenitis o sinovitis.
    
    

  • DITRA: mutaciones IL36RN, deficiencia del antagonista IL-36.
    
    

  • CAPS (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes): mutaciones NLRP3 (urticaria, fiebre, artralgias).
    
    

• Dermatosis neutrofílicas adquiridas:
  
  

  • Síndrome de Sweet.
    
    

  • Pustulosis generalizada aguda (AGEP).
    
    

  • Pioderma gangrenoso.
    
    

  • Hidradenitis supurativa inflamatoria.
    
    

  • Acné fulminans o conglobata.
    
    

• Formas mixtas Th17–Innato:
  
  

  • Psoriasis pustulosa, hidradenitis severa, DITRA con IL-23 elevada.
    
    

💊 Terapias dirigidas

Bloqueo IL-1:

• Anakinra (IL-1Ra) → inhibición competitiva del receptor IL-1R1; efecto rápido (horas).
  
  

• Canakinumab (anti-IL-1β) → eficacia mantenida en síndromes PAPA/PASH y Sweet refractario.
  
  

• Rilonacept → “IL-1 trap” prolongado.
  
  

Bloqueo IL-36:

• Spesolimab (anti-IL-36R) → primera terapia dirigida para pustulosis generalizada (EMA/FDA 2023).
  
  

• Imsidolimab (anti-IL-36R) → fase III 2025; prometedor en DITRA y psoriasis pustulosa.
  
  

Bloqueo TNF:

• Infliximab / Adalimumab → hidradenitis, pioderma gangrenoso, acné fulminans.
  
  

• Etanercept → eficacia parcial, útil en combinaciones.
  
  

Bloqueo JAK (bypass inflamatorio):

• Baricitinib / Upadacitinib → modulación de IL-1-IL-6 secundarias; útil en HS o PG mixtos.
  
  

Coadyuvancia:
Colchicina, dapsona, corticoides sistémicos (fase aguda).
Antibióticos anti-inflamatorios (doxiciclina, rifampicina) en HS.

⚙️ Estrategia terapéutica

Fase aguda: IL-1 blockade (Anakinra) ± corticoide breve.
Fase de consolidación: IL-36 blockade (Spesolimab) en pustulosis / DITRA.
Fase de mantenimiento: TNF o JAK en HS / PG recurrente.
Fenotipo mixto (Th17–Innato): anti-IL-23 + Anakinra o Spesolimab.

⚠️ Precauciones

• Anakinra / Canakinumab: infecciones bacterianas, monitorizar PCR y neutrófilos.
  
  

• Spesolimab: control hepático y descartar tuberculosis latente.
  
  

• Anti-TNF: cribado viral y evitar combinación con inmunosupresores intensos.
  
  

• Evitar AINEs en síndromes PAPA/PASH (pueden agravar la inflamación neutrofílica).
  
  

🧠 Resumen visual (Eje 7)

Daño o estímulo → NLRP3 → Caspasa-1 → IL-1β / IL-18 → NF-κB + MAPK
⬇
IL-36 (Queratinocito) → CXCL8 → neutrófilos → abscesos y pústulas
⬇
TNF-α → amplificación sistémica
🎯 Bloqueo eficaz: anti-IL-1 / anti-IL-36 / anti-TNF ± JAK.

💡 Conclusión

El Eje 7 (Innato / IL-1–IL-36–TNF) es la inflamación primitiva, la que surge sin memoria y sin control.
Es la piel que reacciona como si el peligro nunca desapareciera, incluso cuando el estímulo ya no existe.
Controlarlo significa apagar el inflamasoma sin silenciar la inmunidad, devolver a la piel su temperatura fisiológica y evitar que el calor del daño se convierta en enfermedad crónica.