Ipilimumab

Anticuerpo monoclonal IgG1κ humano dirigido contra CTLA-4, checkpoint inmunitario clave en la fase de primado de los linfocitos T dentro del ganglio linfático.
Su bloqueo desencadena una activación T global y profunda, capaz de inducir respuestas prolongadas en tumores inmunogénicos, a costa de una tasa elevada de toxicidad inmune cutánea y sistémica.

🧭 Idea-fuerza (◉)

Checkpoint “inicial” del sistema inmune:
Bloqueo de CTLA-4 → arranque potente de la respuesta T → potencial de respuestas duraderas en melanoma y tumores de alto riesgo, con toxicidad inmune más intensa que PD-1 y necesidad absoluta de vigilancia estrecha.

🧾 Datos terapéuticos

• Nombre comercial: Yervoy®
• Fármaco: ipilimumab
• Clase: anticuerpo monoclonal IgG1κ anti-CTLA-4
• Vía: IV
• Presentación: viales para perfusión (dosis mg/kg)
• Conservación: refrigerado
• Genérico: no
• Condición de uso: hospitalario
• Edad mínima: según indicación (habitualmente ≥12 años en algunas entidades)

🎯 Indicaciones aprobadas (EMA/AEMPS)

Melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en monoterapia
Melanoma avanzado en combinación con nivolumab
Tratamiento adyuvante del melanoma cutáneo resecado con afectación ganglionar
Carcinoma renal avanzado (riesgo intermedio/pobre) en combinación con nivolumab
Cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR tras tratamiento previo (solo o con nivolumab)
Carcinoma hepatocelular avanzado tras sorafenib (solo o con nivolumab)
Cáncer de pulmón no microcítico metastásico o recurrente sin EGFR/ALK (con nivolumab + platino)
Mesotelioma pleural maligno irresecable en combinación con nivolumab

🔵 Indicaciones off-label

Melanoma uveal metastásico
Melanoma mucoso avanzado
Melanoma acral metastásico de alto riesgo
Melanoma desdiferenciado o con pérdida de marcadores
Melanoma con progresión rápida en pacientes jóvenes
Carcinoma de células de Merkel refractario a anti-PD-1/PD-L1
Carcinoma de células de Merkel tras fracaso de avelumab
Carcinoma escamoso cutáneo metastásico resistente a anti-PD-1
Carcinoma escamoso cutáneo agresivo en inmunodeprimidos
Carcinoma basocelular metastásico refractario a inhibidores Hedgehog
Carcinoma anexial agresivo (porocarcinoma, hidradenocarcinoma, microcístico)
Carcinoma sebáceo metastásico refractario
Angiosarcoma cutáneo metastásico
Sarcoma epitelioide cutáneo o sarcomas con fenotipo inflamatorio
Dermatofibrosarcoma transformado en escenarios excepcionales
Tumores neuroendocrinos cutáneos atípicos
Micosis fungoide avanzada con respuesta paralela durante tratamiento de melanoma
Síndrome de Sézary refractario
Transformación tumoral de MF en contexto de inmunoterapia
Linfomas cutáneos agresivos sin alternativas terapéuticas
Linfoproliferaciones / histiocitosis cutáneas seleccionadas
Cáncer renal metastásico con progresión cutánea refractaria
Carcinoma pulmonar metastásico con lesiones cutáneas progresivas
Carcinoma hepatocelular avanzado con afectación cutánea difícil de manejar
Cáncer colorrectal MSI-H/dMMR con metástasis cutáneas persistentes
Regresión de papulosis linfomatoide asociada a activación inmune
Regresión de granulomas y dermatosis autoinmunes asociadas a malignidad
Uso combinado con radioterapia buscando efecto abscopal
Protocolos compasivos con TKI, QT o inmunomoduladores
Tumores hipermutados sin dianas terapéuticas específicas
Reinducción tardía en respondedores previos
Pacientes inmunodeprimidos seleccionados bajo valoración estricta
Tumores cutáneos post-trasplante en reducción de inmunosupresión
Neoplasias cutáneas con firma transcriptómica “inflamada”
Escenarios donde la piel es órgano de progresión y no hay alternativas eficaces

🧬 Mecanismo de acción

• CTLA-4 actúa como freno precoz en la activación T, bloqueando la coestimulación CD28.
• Ipilimumab inhibe CTLA-4 y libera CD28 → expansión amplia de linfocitos T y reducción relativa de T reguladoras.
• Genera una respuesta inmune profunda y difusa, distinta del bloqueo PD-1 (más periférico).

Efectos clínicos:
• Respuestas duraderas en melanoma y tumores inmunogénicos
• Alta tasa de eventos adversos inmunes (IRAEs)
• Amplio espectro de manifestaciones cutáneas y sistémicas

⏱️ Tiempo de respuesta

• Primeras señales: semana 8–12
• Respuestas profundas: semana 16–24
• Toxicidad inmune: habitualmente precoz (semanas 2–10)
• Reevaluación estándar: semanas 12–16
• Progresión real vs pseudoprogresión: requiere seguimiento estrecho

📏 Posología y uso

Monoterapia (melanoma):
• 3 mg/kg IV cada 3 semanas × 4 dosis

Combinación con nivolumab (esquemas más usados):
• Ipilimumab 1 mg/kg + nivolumab 3 mg/kg cada 3 semanas × 4 ciclos
→ mantenimiento posterior con nivolumab

Perfusión:
• IV 30–90 min según protocolo
Consejo: premedicación según centro; evaluar síntomas digestivos, cutáneos y sistémicos antes de cada ciclo.

⚙️ Farmacocinética

• Vida media: ~15 días
• Depuración por catabolismo proteico
• No depende de CYP
• Interacciones funcionales: inmunosupresión concomitante → puede disminuir eficacia

🧪 Monitorización

Previo:
Hemograma
Hepático
Creatinina
TSH/T4
Cortisol basal
Serologías básicas
Evaluación de autoinmunidad preexistente

Durante:
Hemograma, hepático, renal, tiroideo cada 3–4 semanas
Control digestivo (colitis)
Respiratorio
Neurológico
Muscular
Piel: rash, prurito, psoriasis, liquenoide, bullous-like, vasculitis

Suspensión inmediata:
IRAEs grado 3–4
Colitis severa
Hepatitis importante
Neumonitis
Toxicidad cutánea extensa

⚠️ Efectos adversos

🙂 Frecuentes
Exantema maculopapular
Prurito
Vitíligo
Xerosis
Eccema

🔶 Moderados
Dermatitis lichenoide
Psoriasis o brotes de psoriasis
Urticaria
Alopecia areata

🚨 Graves
Colitis inmune
Hepatitis inmune
Neumonitis
Hipofisitis
Tiroiditis
Insuficiencia suprarrenal
Miocarditis
SSJ/TEN-like
DRESS-like
Pénfigo / penfigoide inmunomediado
Vasculitis

❗ Muy raros
Pseudolinfomas cutáneos
Linfomas cutáneos secundarios
Autoinflamación grave multiorgánica

🔗 Interacciones

🟥 Evitar
Otros checkpoint-inhibitors fuera de protocolo
Inmunosupresores potentes mantenidos

🟧 Precaución
Enfermedades autoinmunes previas
EII activa
Ancianos con comorbilidades significativas

🟩 Compatibles
Corticoides tópicos
Corticoides sistémicos para manejar IRAEs
Inmunomoduladores dirigidos usados para toxicidad

⚠️ Advertencias

• CTLA-4 → mayor riesgo de colitis y hepatitis que PD-1.
• Las manifestaciones cutáneas pueden preceder toxicidad sistémica grave.
• No iniciar si hay infección severa activa.
• En psoriasis/EII previas: riesgo de exacerbación muy elevado.
• Educación del paciente fundamental: periodo crítico semanas 0–16.

👶 Poblaciones especiales

• IR/IH: sin ajuste, pero riesgo aumentado de toxicidad hepática inmune
• Embarazo: no recomendado
• Lactancia: evitar
• Pediatría: aprobado en algunas entidades ≥12 años
• Ancianos: eficacia similar, más toxicidad sistémica

🐚 Perlas clínicas

• CTLA-4 es el checkpoint “bruto”: gran potencia inmunológica y gran toxicidad; por eso se utiliza en baja dosis en combinación con PD-1.
• El vitíligo nuevo en pacientes con melanoma es un biomarcador indirecto de eficacia.
• La piel es un sensor precoz de toxicidad: rash + diarrea = pensar en colitis.
• Las dermatitis psoriasiformes y liquenoides son muy prevalentes y requieren manejo dermatológico para no suspender prematuramente.
• En Merkel refractario, la combinación nivolumab + ipilimumab ofrece rescate clínico en un subgrupo relevante.
• La “ventana peligrosa” son las primeras 12–16 semanas: máxima toxicidad, mínima certeza de respuesta → comunicación estrecha con Oncología.

✅ Si funciona

• Reducción o estabilización de lesiones cutáneas metastásicas
• Aparición de vitíligo o hipopigmentaciones nuevas
• Rash autoinmune controlable
• Imagen estable o en respuesta a la semana 12–16
• Control sistémico sin toxicidad grado 3–4

❌ Si no funciona

• Progresión tumoral sostenida a semanas 12–16
• Toxicidad inmune grado 3–4 sin beneficio clínico
• Crecimiento rápido de metástasis cutáneas o viscerales
• Ausencia de cualquier señal biológica de activación inmune

→ En estos casos se suele cambiar a PD-1/PD-L1, dianas específicas, QT o ensayos clínicos.

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