📘 URTICARIA CRÓNICA ESPONTÁNEA (UCE)

Enfermedad autoinflamatoria mastocitaria caracterizada por habones recurrentes ≥6 semanas, angioedema ocasional y prurito intenso, mediada por IgE, autoanticuerpos anti-FcεRI/IgE o mecanismos mastocitarios autónomos.

1️⃣ Idea-fuerza

«La UCE es una mastocitosis funcional: si no bloqueas IgE–mastocito–basófilo, no cede. Los antihistamínicos son solo la puerta; la eficacia real llega con anti-IgE, inmunomodulación y, en refractarios, JAK/BTK/IL-4Rα.»

2️⃣ Fisiopatología útil para el tratamiento

• Activación espontánea de mastocitos y basófilos.
  
  

• Autoanticuerpos anti-FcεRI o anti-IgE (autoalergia).
  
  

• Elevación de IL-4/13, TSLP, IL-31 → prurito.
  
  

• Activación intracelular: SYK, BTK, JAK-STAT.
  
  

• 40–50 % responden a anti-IgE → IgE funcional es clave.
  
  

3️⃣ Tratamientos aprobados (España 2025)

• Antihistamínicos H1 de 2ª generación (dosis altas: ×4).
  
  

• Omalizumab (anti-IgE) → estándar.
  (El resto es off-label.)
  
  

4️⃣ TODOS LOS TRATAMIENTOS OFF-LABEL (2025)

La lista más exhaustiva que puedes tener para UCE refractaria.

🟣 A. Antihistamínicos y moduladores básicos (off-label por dosis)

Antihistamínicos H1 a dosis altas

• Cetirizina / levocetirizina / bilastina / desloratadina hasta ×4 dosis.
  
  

• Paso previo obligatorio antes de biológicos.
  
  

Añadir H2

• Ranitidina / famotidina (beneficio modesto).
  
  

Montelukast 10 mg/día

• Eficaz en fenotipo urticaria-angioedema o intolerancia AINE.
  
  

🔵 B. Biológicos off-label distintos de omalizumab

⭐ Dupilumab (anti-IL-4Rα)

• Una de las mejores opciones en UCE refractaria tras omalizumab.
  
  

• Especialmente eficaz en pacientes con IgE alta, prurito severo o dermografismo sintomático.
  
  

⭐ Ligelizumab (anti-IgE de 2ª generación)

(en desarrollo, disponible como uso compasivo en algunos centros)

• Mucho más potente que omalizumab.
  
  

• Reduce tanto habones como prurito con rapidez.
  
  

Tezepelumab (anti-TSLP)

• Datos emergentes muy prometedores en UCE refractaria.
  
  

Benralizumab (anti-IL-5R)

• Algún beneficio en urticaria con eosinofilia persistente.
  
  

Mepolizumab (IL-5)

• Menos consistente; casos aislados.
  
  

Anti-IL-31RA (nemolizumab)

• Gran utilidad en UCE dominada por prurito extremo, aunque evidencia preliminar.
  
  

🔥 C. Inmunomoduladores sistémicos OFF-LABEL

Ciclosporina 2,5–4 mg/kg/día

• El fármaco sistémico más eficaz cuando falla omalizumab.
  
  

• Debe considerarse 3–6 meses.
  
  

Metotrexato 10–20 mg/semana

• Beneficio en UCE autoinmune.
  
  

• Ahorrador de corticoide.
  
  

Micofenolato mofetilo 1–2 g/día

• Excelente tolerancia; útil en pacientes con UCE muy refractaria.
  
  

Azatioprina 1–2 mg/kg/día

• Alternativa en autoanticuerpos anti-FcεRI/IgE positivos.
  
  

Hidroxicloroquina 200–400 mg/día

• Útil en subfenotipo autoinmune leve-moderado.
  
  

Dapsona 50–150 mg/día

• Muy eficaz en urticaria neutrofílica o con vasculitis urticariforme.
  
  

Colchicina 0,6–1,2 mg/día

• Anti-inflamatoria neutrofílica útil en patrones mixtos.
  
  

🧬 D. Terapias dirigidas emergentes (off-label)

(Lo más avanzado en UCE refractaria)

⭐ Inhibidores JAK

• Upadacitinib 15–30 mg/día
  
  

• Abrocitinib 100–200 mg/día
  
  

• Baricitinib 2–4 mg/día
  → Altísima eficacia en UCE refractaria a omalizumab + ciclosporina.
  → Inicio de acción rápido (días–semanas).
  → Modulan IL-4/13, IL-31 y señales mastocitarias.
  
  

⭐ Inhibidores BTK (Bruton Tyrosine Kinase)

(La diana intracelular más específica para mastocito)

• Fenebrutinib
  
  

• Remibrutinib (muy potente, ensayos fase III positivos)
  → Bloquean activación mastocitaria aguas abajo de FcεRI.
  → Probables tratamientos estrella futuros para UCE refractaria.
  
  

Inhibidores SYK (fostamatinib)

• Datos preliminares; teoría fuerte porque SYK es crucial en desgranulación mastocitaria.
  
  

🟠 E. Terapias de rescate (poco usadas pero válidas)

Plasmaféresis

• Cuando hay autoanticuerpos funcionales muy altos.
  
  

Inmunoglobulinas IV (IVIG)

• Casos severos de UCE autoinmune refractaria.
  
  

Corticosteroides sistémicos

• Solo brotes agudos.
  
  

• 0,3–0,5 mg/kg × 3–5 días.
  
  

6️⃣ Tratamiento por fenotipo

UCE clásica no controlada con H1 ×4

• → Omalizumab
  
  

• → Si falla: ciclosporina o JAK
  
  

• → Si falla: ligelizumab / dupilumab / BTK
  
  

UCE con autoanticuerpos anti-FcεRI (autoinmune tipo IIb)

• Mejor respuesta a: ciclosporina, azatioprina, MTX, IVIG, plasmaféresis.
  
  

• Omalizumab responde peor, pero útil parcialmente.
  
  

ULE (urticaria con angioedema predominante)

• Omalizumab
  
  

• Dupilumab
  
  

• JAK si refractaria
  
  

• Montelukast en flares
  
  

UCE con prurito desproporcionado

• Nemolizumab
  
  

• JAK inhibidores
  
  

• Mirtazapina nocturna
  
  

UCE neutrofílica / vasculítica

• Dapsona
  
  

• Colchicina
  
  

• Corticoide corto en flare
  
  

🐚 Perlas clínicas

El 70 % de pacientes no controlados con antihistamínicos responden a omalizumab.

Si OMA falla tras 3–6 meses, el siguiente paso más eficaz es ciclosporina o un JAK inhibidor.

Ligelizumab será probablemente el anti-IgE de elección en próximos años por potencia superior.

La UCE autoinmune tipo IIb requiere inmunosupresión (CsA/MTX/AZA) más que anti-IgE.

Los inhibidores BTK (remibrutinib/fenebrutinib) son las terapias más específicas para mastocito y redefinirán el tratamiento refractario.

Nemolizumab modula IL-31 → ideal en UCE con prurito intenso y dermografismo sintomático.

🗺️ Resumen en una frase

«La urticaria crónica espontánea refractaria requiere ir más allá de antihistamínicos: anti-IgE, inmunosupresores, y en 2025, terapias dirigidas (JAK, BTK, IL-4Rα, IL-31RA) que actúan directamente sobre el mastocito y las vías neuroinflamatorias del prurito.»