EJE 2 – Th1 / Interferón tipo I → Autoinmunidad · Patrón liquenoide ⚔️

EJE 2 – Th1 / Interferón tipo I → Autoinmunidad · Patrón liquenoide ⚔️

🧭 Introducción general

El Eje Th1 / Interferón tipo I representa la cara autoinmune de la inflamación cutánea.
Si el Eje Th2 habla en términos de “alergia y picor”, el Eje Th1 utiliza el lenguaje de la agresión celular y el daño dirigido.
Aquí, el sistema inmunitario ya no responde a un agente externo, sino a sus propios autoantígenos cutáneos.
La piel, en lugar de defender, se convierte en blanco de una respuesta armada y específica.
Este eje domina las dermatosis liquenoides, autoinmunes y fotosensibles, con prototipos como el lupus eritematoso cutáneo, el liquen plano y el vitíligo.

Cuando el Th1 actúa, la piel no pica: lucha. Es la inflamación que castiga en nombre de la defensa.

🧩 Fisiopatología narrativa

La señal inicial proviene de una activación inadecuada de la inmunidad celular, en particular de linfocitos T CD4⁺ tipo Th1 y T CD8⁺ citotóxicos.
Las células dendríticas dérmicas y plasmocitoides (pDC) liberan interferones tipo I (IFN-α, IFN-β) tras reconocer autoantígenos nucleares o ribonucleoproteicos mediante receptores TLR7/9.
Estas interferonas activan JAK1 + TYK2 → STAT1/2, y amplifican la respuesta inflamatoria.
El linfocito Th1 responde con IL-12 (dendríticas) y produce IFN-γ, activando JAK1 + JAK2 → STAT1, lo que promueve la diferenciación de nuevos Th1 y la liberación de quimiocinas CXCL9, CXCL10 y CXCL11.
Estas quimiocinas atraen más linfocitos y macrófagos, generando el infiltrado liquenoide típico y la daño vacuolar de la basal epidérmica.

Los linfocitos CD8⁺ completan el ciclo atacando queratinocitos mediante perforina, granzimas y FasL, produciendo necrosis focal y queratinocitos apoptóticos (“cuerpos de Civatte”).
En el vitíligo, esta respuesta se dirige específicamente contra los melanocitos, guiada por IL-15 y CXCL10.
En el lupus cutáneo, los interferones tipo I inducen una tormenta de genes antivirales (ISG15, MX1, OAS1) que dañan el tejido sano.

En suma, este eje representa una autodefensa sin enemigo: la piel se comporta como si estuviera infectada, pero la agresión proviene de sí misma.

⚙️ Subejes y vías JAK–STAT

2.1 IFN-γ → JAK1 + JAK2 → STAT1
Linfocitos Th1 y CD8⁺ citotóxicos.
Moléculas clave: IFNGR1/2, CXCL9, CXCL10, CXCL11.
Efecto: activación de macrófagos, apoptosis queratinocitaria.
Fármacos: baricitinib, ruxolitinib, tofacitinib.
🧱 La vía central de la autoinmunidad cutánea.

2.2 IFN-α / IFN-β → JAK1 + TYK2 → STAT1/2
pDC y queratinocitos como fuentes principales.
Moléculas: IFNAR1/2, IRF7, ISG15, MX1, OAS1.
Efecto: amplificación del bucle autoinmune y expresión de genes antivirales.
Fármaco: anifrolumab (anti-IFNAR, aprobado en lupus sistémico; eficacia demostrada en lupus cutáneo).
💠 El eco viral de la autoinmunidad.

2.3 IL-12 → JAK2 + TYK2 → STAT4
Dendríticas clásicas → polarización Th1.
Moléculas: IL-12Rβ1/β2, STAT4, T-bet.
Efecto: consolidación del fenotipo Th1.
Fármacos: ustekinumab (anti-IL-12/23p40; útil en dermatosis mixtas Th1–Th17).
⚡ La instrucción genética del Th1.

🔬 Moléculas y mediadores implicados

Células dendríticas plasmocitoides (pDC): IFN-α, IFN-β.
Linfocitos Th1: IFN-γ, IL-2, TNF-β.
CD8⁺ citotóxicos: perforina, granzima B, FasL.
Queratinocitos: CXCL9, CXCL10, MHC-I.
Macrófagos M1: IL-12, IL-18, TNF-α.

El conjunto crea un microambiente de agresión dirigida, con queratinocitos rodeados y destruidos por linfocitos, dando el patrón histológico liquenoide característico.

🩺 Enfermedades prototipo (Eje 2)

Lupus eritematoso cutáneo: discoide, subagudo, túmido; fotosensibilidad marcada.
Liquen plano: clásico, oral, genital, folicular o ungueal.
Vitíligo: despigmentación autoinmune mediada por IFN-γ y CXCL10.
Dermatomiositis cutánea: interfase Th1–Th17, con IFN tipo I elevado.
Liquen nitidus / liquen estriado: patrones Th1 benignos localizados.
Fenómenos liquenoides post-anti-PD-1: inflamación Th1 inducida por bloqueo de PD-1.

💊 Terapias dirigidas y racional mecanístico

Anifrolumab (anti-IFNAR1) → bloquea el eje IFN tipo I; aprobado en lupus sistémico con eficacia demostrada en formas cutáneas.
Baricitinib / Ruxolitinib (JAK1/2) → inhiben señales de IFN-γ y IFN-α; útiles en lupus cutáneo, dermatomiositis y vitíligo.
Ustekinumab (anti-IL-12/23p40) → actúa sobre el cruce Th1–Th17; beneficioso en psoriasis mixta y lupus túmido.
Tofacitinib (JAK1/3) → alternativa en vitíligo y liquen plano erosivo refractario.
Topical Ruxolitinib (JAK1/2) → despigmentación repigmentante aprobada para vitíligo (FDA 2023).
Antioxidantes y fotoprotección → esenciales en lupus y dermatomiositis (la luz UV amplifica IFN tipo I).

🧴 Soporte clínico

• Fotoprotección estricta: el UV estimula interferones y agrava el daño basal.
  
  

• Control de infecciones virales latentes (p. ej., HSV, VZV) antes de iniciar JAK.
  
  

• Monitorizar ANA, C3, C4 y transaminasas en tratamientos prolongados.
  
  

• Revisión oftalmológica y mucosa en liquen plano erosivo.
  
  

⚙️ Estrategias terapéuticas (Eje 2)

Inducción: JAK1/2 o anti-IFNAR para controlar el brote inflamatorio.
Mantenimiento: fotoprotección + inmunomoduladores tópicos (calcineurínicos).
Casos refractarios: combinación JAK + anti-IL-12/23 o intercambio biológico según fenotipo.

⚠️ Seguridad y precauciones

• Riesgo de infecciones víricas con JAK (HSV, VZV, HBV latente).
  
  

• En lupus: vigilar perfil lipídico y función hepática.
  
  

• Evitar exposición UV excesiva en todos los subtipos.
  
  

• Evaluar citopenias y trombosis en JAK prolongados.
  
  

🧠 Resumen visual del Eje 2

IFN-α / β ↑ → pDC → JAK1 + TYK2 → STAT1/2 → genes antivirales (ISG15, MX1)
⬇
IL-12 → JAK2 + TYK2 → STAT4 → Th1 → IFN-γ → JAK1 + JAK2 → STAT1
⬇
CXCL9/10/11 → recluta CD8⁺ → destrucción basal → patrón liquenoide
🎯 Bloqueo eficaz: anti-IFNAR + JAK1/2 ± anti-IL-12/23.

💡 Conclusión

El Eje 2 (Th1 / IFN tipo I) representa la inflamación dirigida y disciplinada, la que no perdona errores de identidad.
Es la base molecular de las dermatosis autoinmunes y liquenoides, donde el sistema inmune, creyendo erradicar una amenaza, termina destruyendo su propio tejido.
Controlar este eje con terapias dirigidas —JAK, anti-IFNAR, anti-IL-12/23— no significa inmunodeprimir, sino reeducar una defensa confundida.
Cuando el Th1 se silencia, la piel deja de combatir y vuelve a tolerar.