EJE 5 – Th9 / Th25 / IL-9–IL-25–IL-31 / JAK1–JAK2–JAK3 → Prurito y disestes

EJE 5 – Th9 / Th25 / IL-9–IL-25–IL-31 / JAK1–JAK2–JAK3 → Prurito y disestesias cutáneas ⚡

🧭 Introducción general

El Eje Th9 / Th25 es el hermano sensorial del Th2.
Comparte con él la base alérgica y la inflamación tipo 2, pero añade una capa neuroinmune: una conversación constante entre linfocitos, mastocitos y nervios cutáneos.
Su resultado clínico es el prurito crónico sin causa visible, las disestesias y los eccemas que se reactivan al mínimo estímulo.
Este eje está activo en eccemas crónicos refractarios, urticarias persistentes, prurito sine materia y prurigo nodularis.

Mientras el Th2 inflama la piel, el Th9 la hace sentir.

🧩 Fisiopatología narrativa

La activación del Eje 5 suele aparecer en pieles ya sensibilizadas o en contextos de inflamación tipo 2 prolongada.
Las células dendríticas liberan IL-4 y TGF-β, que inducen la diferenciación de linfocitos CD4⁺ hacia el fenotipo Th9, productor de IL-9.
Simultáneamente, los queratinocitos dañados y las células epiteliales intestinales o bronquiales liberan IL-25, que refuerza la respuesta Th2/Th9 mediante las ILC2.

El resultado es una red de mastocitos hiperactivos, IL-9 elevada, IL-25 persistente y, sobre todo, IL-31 circulante.
Esta última conecta directamente con los nervios cutáneos: su receptor (IL-31RA/OSMRβ) se expresa en las fibras C y, al activarse, estimula canales TRPV1, TRPA1 y receptores PAR-2, desencadenando picor, quemazón o disestesia.

El paciente entra en un círculo sensorial: IL-31 → prurito → rascado → microlesión → TSLP/IL-25 ↑ → IL-9 ↑ → más prurito.
Es un circuito eléctrico y químico a la vez, que explica el sufrimiento sin lesión visible de muchos pruritos crónicos.

⚙️ Subejes y vías JAK-STAT

5.1 IL-9 → JAK1 + JAK3 → STAT5
Promueve proliferación de mastocitos y eosinófilos, refuerza la liberación de histamina y triptasa.
Moléculas: IL-9Rα, FcεRI, SOCS5.
🧪 Fármacos: inhibidores JAK (Abrocitinib, Upadacitinib) → reducen STAT5.

5.2 IL-25 (IL-17RB) → NF-κB + MAPK
Activa ILC2 y Th2; amplifica la producción de IL-5 y IL-13.
Moléculas: IL-17RB, GATA3, amphiregulina.
🧪 Fármacos: anti-IL-13 (Dupilumab, Tralokinumab) → control indirecto.

5.3 IL-31 → JAK1 + JAK2 → STAT3/5
Ruta clave del prurito neuroinmune; activa fibras C sensoriales.
Moléculas: IL-31RA, OSMRβ, TRPV1, TRPA1, PAR-2, NGF.
🧪 Fármacos: Nemolizumab (anti-IL-31RA) aprobado FDA 2024 para DA y PN; JAK1 inhibidores (Abrocitinib, Upadacitinib) eficaces en DA con prurito intenso.

🧫 Células y mediadores implicados

Th9/Th25: IL-9, IL-25, IL-31.
Mastocitos: histamina, triptasa, IL-9 (autocrina).
ILC2: IL-5, IL-13, amphiregulina.
Queratinocitos: TSLP, IL-33 → refuerzan IL-25.
Nervios cutáneos: TRPV1, TRPA1, Substancia P, CGRP, NGF.

El diálogo entre estas células genera una neuroinflamación de bajo grado que no siempre produce eritema o placas visibles, pero sí picor persistente y alteración del sueño.

🩺 Enfermedades prototipo (Eje 5)

• Prurigo nodularis → IL-31 y IL-9 muy elevadas; componente neuroinflamatorio dominante.
  
  

• Eccema crónico refractario → Th2 + Th9 sinérgicos; respuesta lenta a corticoides.
  
  

• Urticaria crónica espontánea → IL-9 mastocitaria, IL-25 epitelial.
  
  

• Prurito sine materia → disfunción sensorial IL-31-dependiente.
  
  

• Liquen simple crónico → amplificación neuronal periférica (IL-31/TSLP).
  
  

• Dermatitis actínica crónica y prurito senil → Th2/Th9 en piel envejecida con disbiosis.
  
  

💊 Terapias dirigidas (Eje 5)

Anticuerpos anti-IL-31/IL-31RA

• Nemolizumab: aprobado FDA 2024 para PN y DA; controla prurito desde 48 h; reduce rascado y mejora calidad de vida.
  
  

Inhibidores JAK

• Abrocitinib (JAK1), Upadacitinib (JAK1) → disminuyen IL-31 y IL-9 simultáneamente; acción rápida (días).
  
  

• Baricitinib (JAK1/2) → opción en DA con componente pruriginoso persistente.
  
  

Bloqueo tipo 2 coadyuvante

• Dupilumab (IL-4Rα) → reduce IL-13 y parcialmente IL-31; útil en fenotipos mixtos Th2-Th9.
  
  

Terapias complementarias
Fototerapia NB-UVB → baja IL-31 y TSLP.
Antagonistas NK1 (Aprepitant, Serlopitant) → interrumpen Substancia P.
Agonistas κ-opioides (Nalfurafina, Difelikefalin) → modulan picor central.

⚙️ Estrategia clínica

Fase aguda: JAK1 o anti-IL-31RA → control rápido del prurito.
Fase crónica: anti-IL-13 o anti-OX40L → mantener barrera e inmunomodulación.
Mantenimiento neuroinmune: fototerapia NB-UVB + agonista κ-opioide + emolientes.

⚠️ Seguridad

Nemolizumab → cefalea y mialgia leve transitoria.
JAK → monitorizar perfil lipídico, hepático y hemograma cada 3–6 meses.
Anti-IL-4R → vigilar conjuntivitis (DAOSD).

🧠 Resumen visual (Eje 5)

Daño epitelial → TSLP + IL-25 → Th9/Th2 → IL-9 (JAK1 + JAK3 → STAT5) → mastocitos ↑
⬇
IL-31 (JAK1 + JAK2 → STAT3/5) → nervio → prurito → rascado → nueva alarma
🎯 Bloqueo eficaz: anti-IL-31RA ± JAK1 ± anti-IL-13.

💡 Conclusión

El Eje 5 (Th9/Th25) es el sustrato molecular del prurito crónico.
No causa erupción, sino sensación; no produce exudado, sino insomnio.
Dominarlo exige ir más allá de la inflamación visible: bloquear la comunicación entre IL-31 y el sistema nervioso.
Cuando se apagan estos impulsos, la piel deja de pedir ayuda, el paciente vuelve a dormir y el Th9 desaparece del lenguaje sensorial cutáneo.