Zelboraf®

Inhibidor selectivo de BRAF V600E/K, bloquea la activación constitutiva de la vía MAPK/ERK (RAS–RAF–MEK–ERK).
Fue un hito en la terapia dirigida del melanoma metastásico al producir respuestas rápidas, reducción tumoral visible y control sintomático temprano.
Su papel se extiende a tumores cutáneos con activación MAPK.

Datos terapéuticos 🧾

Nombre comercial (España): Zelboraf® (Roche)
Genérico disponible: No
Clase/diana: inhibidor selectivo de BRAF V600
Presentaciones: comprimidos de 240 mg
Condición de uso: diagnóstico hospitalario; solo en pacientes con mutación BRAF V600E/K confirmada

Indicaciones 🎯

Indicaciones aprobadas (EMA/AEMPS) ✔️

Melanoma irresecable o metastásico BRAF V600E/K
Adyuvancia en melanoma resecado con alto riesgo

Off-label

Carcinoma papilar y anaplásico de tiroides BRAF-mutados
Carcinoma epidermoide cutáneo metastásico con activación MAPK
Hidradenocarcinoma y tumores anexiales raros
Histocitosis (Langerhans / Erdheim–Chester) BRAF V600E
Nevos congénitos gigantes y síndromes proliferativos BRAF-mutados (uso compasivo pediátrico)

Mecanismo de acción 🧬

Bloquea selectivamente BRAF V600E/K, impidiendo la fosforilación de MEK y ERK.
Esto detiene la proliferación tumoral dependiente de la vía MAPK y favorece la apoptosis.

Resultado clínico: regresión tumoral visible en semanas y control sintomático rápido.

Tiempo hasta respuesta ⏱️

Respuesta clínica inicial: 2–4 semanas
Respuesta máxima: 8–12 semanas

Si funciona ✔️

Mantener hasta progresión o toxicidad inaceptable
Considerar combinación con MEK-inhibidor (cobimetinib / trametinib) para prolongar respuesta y reducir resistencias

Si no funciona ❌

Confirmar mutación BRAF
Valorar resistencia adquirida → inmunoterapia anti-PD-1 / PD-L1
Considerar otras combinaciones BRAF+MEK

Combinaciones útiles ➕

Cobimetinib (Cotellic®) o trametinib (Mekinist®)
Radioterapia para metástasis sintomáticas
Inmunoterapia secuencial (nivolumab, pembrolizumab)

Posología y uso 💊

Dosis estándar: 960 mg VO cada 12 h (4 comprimidos × 240 mg por toma)

Se toma con o sin alimentos
Tragar entero
Reducir a 720 mg/12 h o 480 mg/12 h según tolerancia
No duplicar dosis si se olvida una toma

Farmacocinética ⚙️

Biodisponibilidad: ~64 %
Tmax: 4 h
Vida media: 57 h
Unión a proteínas: >99 %
Metabolismo hepático (CYP3A4)
Excreción: fecal (≈94 %)

Monitorización 🧪

Antes de iniciar

Confirmar mutación BRAF V600
Hemograma, función hepática, creatinina, CPK, electrolitos
Exploración cutánea completa
ECG y función cardiaca (FEVI)

Durante el tratamiento

Analítica cada 4–6 semanas (hepática, CPK)
Revisión dermatológica mensual (riesgo de SCC/KA)
ECG cada 3 meses

Umbrales de actuación

CPK >5× LSN → suspender
ALT/AST >3× LSN → suspender temporalmente
Carcinoma cutáneo → exéresis; se suele continuar tratamiento

Efectos secundarios ⚠️

Frecuentes 🙂

Exantema maculopapular, fotosensibilidad marcada, alopecia, artralgia, fatiga, náuseas

Intermedios 🔶

Queratoacantomas, carcinoma epidermoide cutáneo, fiebre, prurito, prolongación QT

Graves 🚨

Hipersensibilidad severa, hepatotoxicidad, pancreatitis, Stevens–Johnson, QT prolongado significativo, fototoxicidad severa

Muy raros ❗

Rabdomiólisis, uveítis, sarcoidosis paradójica

Manejo:

Suspender ante toxicidad ≥grado 3
Corticoides tópicos u orales para rash grave
Fotoprotección estricta

Interacciones farmacológicas 🔗

🟥 Evitar:

Inductores CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina)
Inhibidores potentes CYP3A4 (ketoconazol, claritromicina)

🟧 Precaución:

Fármacos que prolonguen QT (amiodarona, sotalol)

🟩 Compatibles:

Cobimetinib, trametinib, inmunoterapias secuenciales

Advertencias y precauciones ⚠️

FOTOSENSIBILIDAD EXTREMA: evitar sol directo, FPS ≥50, ropa opaca
Riesgo de carcinoma cutáneo escamoso: control dermatológico frecuente
No usar sin mutación BRAF V600 (riesgo de activación MAPK paradójica)

Contraindicado: embarazo, lactancia, QT prolongado no controlado, hepatopatía grave

Poblaciones especiales 👶

Niños: no aprobado (<18 años)
Embarazo: contraindicado
Lactancia: contraindicado
Ancianos: mayor riesgo de neoplasias cutáneas
IR/IH: precaución en hepatopatía moderada

El arte de la dermato-farmacología 🎨

Ventajas

Respuesta rápida y visible en melanoma BRAF-mutado
Vía oral cómoda
Efecto sintomático importante (dolor, sangrado, inflamación tumoral)

Desventajas

Resistencia frecuente en monoterapia (6–8 meses)
Toxicidad cutánea relevante
Fotosensibilidad intensa
Necesidad de controles mensuales dermatológicos

Principales síntomas objetivo 🩺

Nódulos o placas metastásicas
Lesiones pigmentadas o ulceradas infiltradas
Eritema tumoral o inflamación
Dolor, prurito tumoral
Lesiones queratósicas nuevas (efecto secundario)

Perlas clínicas 🐚

Confirmación de BRAF V600 es obligatoria: en BRAF-WT puede causar proliferación tumoral paradójica
Combinar con MEK-inhibidor mejora supervivencia y reduce SCC/KA
La respuesta inicial en melanoma suele ser espectacular (2–4 semanas)
SCC y KA aparecen en hasta el 25 % de pacientes → exéresis + continuar tratamiento
Fototoxicidad típica: erupciones actínicas intensas; usar fotoprotección máxima
Puede inducir reacciones sarcoideas paradójicas → biopsiar antes de suspender
En inmunoterapia secuencial: iniciar con anti-PD-1 y reservar BRAF/MEK para progresión
En histiocitosis BRAF-mutada, remisiones en <8 semanas

Bibliografía recomendada 📚

Chapman PB et al. N Engl J Med 2011
Larkin J et al. Lancet Oncol 2014
Puig L et al. Actas Dermosifiliogr 2023
AEMPS – Zelboraf® 2024