EJE 9 – Neuroinmunocutáneo / IL-31–NGF–Substancia P / JAK1–JAK2–STAT3/5 → P

EJE 9 – Neuroinmunocutáneo / IL-31–NGF–Substancia P / JAK1–JAK2–STAT3/5 → Prurito, dolor y disestesias 🔗

🧭 Introducción general

El Eje 9 es la frontera entre inmunología y neurociencia cutánea: el eje de la sensación inflamatoria.
Su función original es protectora —alertar de un daño o una infección—, pero cuando se cronifica, se convierte en una fuente autónoma de picor, ardor o dolor cutáneo sin lesión aparente.
En este sistema, la inflamación se traduce en impulso nervioso, y el impulso nervioso, a su vez, amplifica la inflamación.
El protagonista molecular es IL-31, la “citocina del prurito”, producida por linfocitos Th2, Th9 y eosinófilos, y percibida directamente por los nervios sensoriales cutáneos.
El eje incluye además a NGF (nerve growth factor) y Substancia P, dos neuropeptidos que remodelan las fibras nerviosas y perpetúan la hiperexcitabilidad.

El Eje 9 no inflama para proteger: inflama para sentir. Es la piel que habla con el cerebro.

🧩 Fisiopatología narrativa

La inflamación tipo 2 prolongada, el estrés epidérmico o la sequedad crónica activan queratinocitos y linfocitos Th2/Th9, que liberan IL-31, TSLP y IL-33.
Estas moléculas alcanzan las terminaciones nerviosas dérmicas, donde el receptor IL-31RA/OSMRβ activa la vía JAK1 + JAK2 → STAT3/5, estimulando los canales iónicos TRPV1, TRPA1 y el receptor PAR-2.
El resultado es un impulso eléctrico interpretado como prurito.
Los nervios liberan entonces Substancia P y CGRP, que provocan vasodilatación, edema y más inflamación.
Paralelamente, NGF induce crecimiento y ramificación excesiva de fibras C, aumentando la densidad sensorial y la sensibilidad al picor o al dolor.
Con el tiempo, la piel se reprograma: incluso estímulos inocuos (ropa, temperatura, roce) se vuelven insoportables.

Este eje mantiene una comunicación constante con el Th2 (Eje 1) y el Th9 (Eje 5), lo que explica por qué el prurito atópico y el neuroprurito comparten mecanismos moleculares.

⚙️ Subejes y vías de señalización

9.1 IL-31 → JAK1 + JAK2 → STAT3/5
Citocina central del prurito crónico.
Moléculas: IL-31RA, OSMRβ, TRPV1, TRPA1, PAR-2.
Efecto: activación sensorial, vasodilatación, picor y disestesias.
💊 Fármacos: nemolizumab (anti-IL-31RA), abrocitinib / upadacitinib (JAK1).
🔗 Comunicación directa entre linfocito y nervio.

9.2 NGF → TrkA → MAPK + PI3K + ERK
Moléculas: NGF, TrkA, GAP43.
Efecto: hiperplasia nerviosa dérmica, sensibilización periférica.
💊 Fármacos experimentales: anti-NGF (Tanezumab), neuromoduladores κ-opioides.
⚡ El crecimiento del nervio como perpetuador del picor.

9.3 Substancia P / NK1R → PLC + Ca²⁺ → CGRP ↑
Moléculas: NK1R, CGRP, IL-8, VEGF.
Efecto: neuroinflamación local, vasodilatación y edema.
💊 Fármacos: Aprepitant, Serlopitant (antagonistas NK1).
🔥 La vía neurogénica de la inflamación visible.

🧫 Células y mediadores implicados

Linfocitos Th2/Th9: IL-31, IL-13, IL-9.
Queratinocitos: TSLP, IL-33, NGF.
Nervios sensoriales: TRPV1, TRPA1, PAR-2, IL-31RA/OSMRβ.
Mastocitos: histamina, tryptasa, Substancia P.
Macrófagos M2: IL-10, TGF-β (fase reparadora).

El diálogo inflamatorio-neuronal convierte la piel en un órgano sensorial hiperinflamable.

🩺 Enfermedades prototipo (Eje 9)

• Prurigo nodularis: prototipo del eje; IL-31 y NGF elevados; hiperplasia nerviosa dérmica.
  
  

• Prurito neuropático: notalgia parestésica, brachiorradial pruritus, prurito postherpético.
  
  

• Prurito sine materia: disfunción sensorial pura IL-31-dependiente.
  
  

• Eccema neurogénico: fenotipo mixto Th2–Neuroinmune.
  
  

• Prurito urémico / hepático: IL-31 y Substancia P elevados; respuesta a κ-agonistas.
  
  

• Dermatitis actínica crónica: hipersensibilización IL-31-TSLP.
  
  

💊 Terapias dirigidas

Anti-IL-31 / IL-31RA

• Nemolizumab (anti-IL-31RA): aprobado FDA 2024 para DA y PN; reduce el picor en 48 h y mejora lesiones liquenificadas.
  
  

Inhibidores JAK (JAK1-predominantes)

• Abrocitinib, Upadacitinib, Baricitinib: suprimen IL-31, IL-4, IL-13 y TSLP; mejoran prurito y disestesias en DA y PN.
  
  

Antagonistas NK1

• Aprepitant, Serlopitant: bloquean Substancia P; útiles en pruritos neuropáticos y psicógenos.
  
  

Neuromoduladores centrales / periféricos

• Agonistas κ-opioides (Difelikefalin, Nalfurafina): modulan transmisión espinal del picor.
  
  

• Gabapentinoides (Pregabalina, Gabapentina): reducen hiperexcitabilidad neuronal.
  
  

Terapias coadyuvantes

• Fototerapia NB-UVB → reduce IL-31 y TSLP.
  
  

• Emolientes sensoriales (mentol, canabidiol tópico) → modulan TRPV1.
  
  

• Control psiconeuroinmunológico → manejo del estrés y del sueño.
  
  

⚙️ Estrategia clínica

Fase aguda: anti-IL-31RA o JAK1 → control rápido del picor.
Fase crónica: NK1 antagonista ± κ-agonista para romper el circuito central.
Fase de mantenimiento: fototerapia NB-UVB + hidratación intensa + modulación emocional.
Fenotipo mixto (Th2–Neuro): anti-IL-4Rα + nemolizumab → máximo control del prurito.

⚠️ Precauciones

• Nemolizumab: cefalea y mialgia transitorias; vigilar perfil hepático.
  
  

• JAK: monitorizar hemograma y lípidos cada 3–6 meses.
  
  

• NK1 antagonistas: interacciones con CYP3A4.
  
  

• Evitar suspensión brusca de JAK → riesgo de rebote pruriginoso.
  
  

🧠 Resumen visual (Eje 9)

Inflamación tipo 2 → IL-31 (JAK1 + JAK2 → STAT3/5) → nervio sensorial → TRPV1/TRPA1 ↑
⬇
Substancia P / CGRP ↑ → vasodilatación + prurito + bucle inmunoneural
⬇
NGF → TrkA → crecimiento fibras C → hipersensibilidad persistente
🎯 Bloqueo eficaz: anti-IL-31RA ± JAK1 ± antagonista NK1 ± κ-agonista.

💡 Conclusión

El Eje 9 (Neuroinmunocutáneo) es el centro sensorial de la inflamación dermatológica.
Explica por qué el prurito puede persistir sin lesiones, y cómo los nervios se convierten en nuevos mediadores inmunológicos.
Tratarlo no significa anestesiar la piel, sino reeducar la comunicación entre sistema nervioso e inmunitario.
Cuando IL-31 deja de gritar y NGF se silencia, la piel recuerda su estado natural: sentir sin sufrir.